Formula e re e Ligës së Europës që ka hyrë në fuqi që në këtë edicion, mendohet se do të sjellë më shumë cilësi në radhët e ekipeve që shkojën drejt finales. Kështu, vetëm skuadrat e para të secilit nga 8 grupet shkojnë në 16-she, ndërsa 8 të dytat do të luajnë në play-off me ekipet që janë renditur të tretat në grupet e Ligës së Kampioneve.
Kështu, si fituese grupi kanë kaluar direkt në 16-she Olimpik Lion, Monako, Spartak Moskë, Eintraht Frankfurt, Gallatasaraj, Crvena Zvezda, Bajer Leverkusen dhe Uest Hem, të cilat presin të qeta ndeshjet e tyre në mars.
Ndërkohë, në shortin që hidhet më 13 dhjetor, skuadrat e dyta do të kenë avantazhin e fushës me ekipet që vijnë nga Liga e Kampioneve. Skuadrat e dyta në grupe janë Rejnxhërs, Real Sociedad, Napoli, Olimpiakos, Lacio, Braga, Real Betis dhe dinamo Zagreb.
Ata kryqëzohen në short me skuadrat e Lajpcig, Porto, Borusia Dortmund, Sherif Tiraspol, Barcelona, Atalanta, Sevilja dhe Zenit. Duke pasur shumë skuadra të njohura në të dy grupet dhe duke ekzistuar rregulli ku nuk mund të ndeshesh me skuadra të të njëjtit vend, që në këtë fazë mund të ketë përballje spektakolare mes emrash shumë të njohur. Ndeshjet e play-off do të luhen më 17 dhe 24 shkurt 2022.
